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EASL19热点丨RCT与RWE双重肯定来迪派韦索磷布韦片在基因1b型慢性丙型肝炎中的治疗价值

更新时间:2020-03-16 18:20:01

  2019年会正在火热进行。小编在今天发布的研究中发现了一篇来自波兰学者的真实世界研究(Dorota Zaree?bska-Michaluk等,THU-196)。该研究中,679例初治、无肝硬化的基因1型(89%为1b型)患者接受了来迪派韦索磷布韦片(夏帆宁)治疗12周或8周,剔除失访患者后,持续病毒应答率(SVR)达到了99%。来迪派韦索磷布韦片已在我国上市,为何它在众多有效的直接抗病毒药物方案中脱颖而出,成为基因1b型慢性丙型肝炎的优选方案?下文中来自随机对照试验(RCT)和真实世界研究的证据(RWE)将告诉我们答案。

  丙型肝炎病毒包括多种基因型(GT),其中GT-1型在全球广泛流行,我国也不例外。根据模型推算我国约有979.5万例慢性HCV感染者[1],58.2%均为GT-1型病毒感染[2],这其中又以GT-1b型为主,占我国慢性丙型肝炎(CHC)患者的56.8%。与GT-1a、2a和2b型CHC相比,GT-1b型CHC患者发生肝细胞癌(HCC)的累积终生(30-75岁)风险更高(29.7% vs. 19.2%),发生HCC的危险比为1.85[3],对治疗有着更强和更早的需求。出于上述原因,GT-1b型CHC患者的安全有效的治疗是我国实现“消除”CHC目标的重要攻坚板块。

  当前在我国上市了多种直接抗病毒(DAA)方案,均可用于GT-1b型CHC的治疗。其中,来迪派韦索磷布韦片为每日一次口服的固定剂量单片复方制剂,包含NS5A抑制剂来迪派韦(LDV)和核苷类NS5B聚合酶抑制剂索磷布韦(SOF),已在我国获批用于治疗成人和12至18岁青少年CHC患者。LDV/SOF治疗的标准疗程为12周,在初治无肝硬化患者中可将疗程缩短至8周[4,5],对于失代偿肝硬化患者建议联合利巴韦林治疗12周。

  RCT为基础:来迪派韦索磷布韦片

  治疗GT-1型CHC的临床试验证据

  (1)全球

  ION-1试验为III期、开放标签的研究[6],纳入了865例初治GT-1型CHC患者,评估了LDV/SOF±利巴韦林(RBV)12周或24周在这个人群中的疗效和安全性。结果显示,LDV/SOF治疗12周或24周,SVR率为99%(210/213)和98%(213/217),LDV/SOF+RBV治疗12周或24周,SVR率为97%(211/217)和99%(215/217)。常见的不良事件为疲劳、头痛、失眠和恶心。

  (2)

  在GT-1b型患者人群中,LDV/SOF 12周方案更是取得了100%的SVR率。相关III期临床试验结果早在2019年AASLD年会上报告,并于2019年在Hepatol Inter杂志上正式发表[7]。研究为开放标签,从18个研究机构纳入了206例伴或不伴代偿性肝硬化的GT-1型(均为GT-1b型)CHC患者。经12周LDV/SOF 治疗后,所有患者均完成了试验方案,并且获得了SVR12(100% )——无论患者是否为初治、基线是否存在NS5A耐药相关突变(RAS)或NS5B核苷抑制剂RAS,以及是否存在肝硬化或肝硬化程度如何(图1)。未见与试验药物有关的严重不良事件,所有不良事件均为轻度或中度。

  (3)亚洲

  在刚刚结束的第28届亚太肝病学会年会(APASL2019年,美国学者Terrault等在Gastroenterology杂志上发表了源自多中心、前瞻性、观察性研究(TARGET研究)的一项分析[9]。分析队列包括具备完整病毒学数据的2099例患者(符合方案人群),接受LDV/SOF±RBV治疗。结果显示,1788例患者接受LDV/SOF不加RBV治疗,治疗8周、12周、24周的SVR12分别达到了96%(271/282)、97%(881/910)和95%(486/510)。

  (2)欧洲证据

  2019年,J Hepatol杂志上发表了一篇来自德国全国性的大型真实世界队列研究(German Hepatitis C-Registry)的分析报告[10]。2404例GT-1型CHC患者使用SOF/LDV治疗8或12周,符合方案集队列整体的SVR为98.2%(2029/2066),其中12周方案组的SVR12为98.1%(1208/1231)。

  (3)亚洲()证据

  台湾地区台湾大学刘振骅等报道[11],273例GT-1型CHC患者(88.6%为GT-1b型)接受LDV/SOF±RBV治疗8、12或24周。这些患者66.7%为初治、49.5%有肝硬化。符合方案集分析的SVR率达97.5%(图3)。亚组分析显示,初治、无肝硬化和基线低病毒载量(HCV RNA<6×106 IU/mL)患者使用LDV/SOF治疗12周的SVR率达98.7%。初治或经治代偿性肝硬化患者使用LDV/SOF治疗12周,SVR率分别为96.5%和100%(联合RBV时分别为100%和97.4%)。LDV/SOF+RBV治疗失代偿期肝硬化12周或24周的SVR分别为88%和100%。治疗期间没有出现与DAA有关的严重不良事件。整体上的不良事件发生率低且程度轻微。

  结语

  LDV/SOF 12周方案在GT-1型CHC患者中的高效和安全都得到了RCT和RWE的双重保证,并且方案中不含蛋白酶抑制剂,药物相互作用少、安全性更高,支持其成为GT-1b型患者的优选治疗方案。

  日本腾素真实感受考文献:

  [1]The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–176.

  [2]Rao H, Wei L, Lopez-Talavera C,et al. Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Mar;29(3):545-53.2015.

  [3]Lee MH, Yang HI, Lu SN et al. Hepatitis C virus genotype 1b increases cumulative lifetime risk of hepatocellular carcinoma. Int. J. Cancer 2014; 135: 1119–1126.

  [4]EASL. The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–176.

  [5]来迪派韦索磷布韦片(夏帆宁?)说明书.

  [6]Afdhal N, et al. Ledipasvir and Sofosbuvir for Untreated HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med 2014; 370:1889-1898.

  [7]Wei L, Xie Q, Hou JL, et al. Ledipasvir/sofosbuvir for treatment-naive and treatment-experienced Chinese patients with genotype 1 HCV: an open-label, phase 3b study. Hepatol Int. 2018 Mar;12(2):126-132.

  [8]Chun-Jen Liu, Masashi Mizokami, Lai Wei et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks is Safe and Effective in HCV-Infected Asian Patients with Difference Stages of Liver Fibrosis: Integrated Analysis of Four Clinical Studies. APASL2019, Manila,Poster 548.

  [9]Terrault NA, Zeuzem S, Di Bisceglie AM, et al. Effectiveness of Ledipasvir-Sofosbuvir Combination in Patients With Hepatitis C Virus Infection and Factors Associated With Sustained Virologic Response. Gastroenterology. 2016 Dec;151(6):1131-1140.e5.

  [10]Buggisch P, Vermehren J, Mauss S, et al. Real-world effectiveness of 8-week treatment with ledipasvir/sofosbuvir in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2018 Apr;68(4):663-671.

  [11]Liu CH, Liu CJ, Su TH, et al. Real-world effectiveness and safety of sofosbuvir and ledipasvir with or without ribavirin for patients with hepatitis C virus genotype 1 infection in Taiwan. PLoS One. 2018 Dec 21;13(12):e0209299.

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